射频消融和冷冻消融在治疗小肾癌中的应用

高鹏 　综述　凡杰　夏术阶　审校

　【摘要】　随着影像学的发展,新发现的小肾癌的病例正逐年增加,对其治疗仍存有争议。本文复习文献中关于射频消融和冷冻消融技术在治疗小肾癌中的研究进展并作一综述。

　【关键词】　肾肿瘤;导管消融术;冷冻

　　在美国,2003年肾细胞肿瘤新发约319000人,死亡11900例^[1]。临床上通常将直径小于3cm的肾脏肿瘤称为小肾癌^[2],亦有将直径小于4cm的肾脏肿瘤称为小肾癌^[3]。随着现代诊断成像技术的广泛应用,包括超声、CT、MRI,极大地提高了小肾癌的检出率,许多患者往往因与肾癌无关的症状或疾病就诊,甚至在常规体检时被诊断为肾癌。早期研究证明小肾癌其临床分期和组织学分级比较低,很少有转移灶,且生存率明显好于>3cm的肾肿瘤病人^[4]。虽然根治性肾切除术仍是临床治疗肾细胞癌(RCC)的标准,但是随着影像学技术、手术技术和防止缺血性肾损伤方法的改进,以及许多满意的长期无瘤生存率数据的报道,认为保留肾单位切除术有其临床价值。临床开始应用微创或保留肾单位切除术(NSS)来治疗。Belldegrun等^[5]对146例保留肾单位和125例根治性肾切除术的肾癌患者平均随访57个月,发现对T1期肿瘤两组生存率差异无统计学意义。NSS和根治性肾切除术具有相同的疗效。但是医生在行肾部分切除术时需仔细操作,因为NSS有2%~9%的肿瘤残余,以及未发现的卫星病灶的风险^[6,7]。因此NSS后应仔细随访以防癌症复发。近来,数种改良的微创疗法用于治疗小肾癌,包括:腹腔镜下肾部分切除术、肾冷冻消融(cryoablation)、射频消融(radiofrequencyablation)、高强度聚焦超声和乙醇烧灼术等,这些微创疗法具有保存肾功能、减少死亡率、缩短住院日、恢复快、复发率低而患者无瘤生存率高等优点。我们对有关射频消融(RF)技术和冷冻消融技术在人肾肿瘤治疗上的初期应用进行了回顾。

1　肾细胞癌的射频消融

1.1　射频消融的机理RF电极在直视下或影像学指引下(超声、CT、MRI)定位于靶组织,将射频器产生的高频电磁波递给靶组织,射频电磁波通过回路返回产生器从而形成一个完整电路。高频电磁波通过组织时引起分子碰撞、摩擦而产生热能。热能引起组织温度升高导致蛋白质变性,脂质液化,细胞膜崩解,产生凝固性坏死。临床治疗肾癌多使用480kHz的射频器,使用50～150W的功率,手术时间持续8～12分钟。温度为60～110℃^[8]。射频消融的类型。依据射频能量的不同应用形式分为:

①干性射频消融:当射频消融应用干性电极(未用14.6%高渗盐水浸润)时,探针末端周围组织温度迅速上升导致组织脱水。脱水的组织导致阻抗(组织抵抗电流阻力)增加从而限制射频损伤范围。

②湿性射频消融:用导电的液体(14.6%高渗盐水)于术前和术中浸湿组织,通过电极针传递能量。电解质可使能量以电极头为中心以离心的方式向四周扩散传递能量,防止由于组织脱水导致的阻抗增加而减少能量的传递,从而能在极短的时间内传递高能量使组织产生严重损伤。

③依靠温度的射频消融:依靠温度监控系统通过探针末端的热电偶监控组织温度。这些系统传递射频能量使组织温度在预定的时间内(10～12分钟)增加到预定水平(60～110℃)。

④依靠阻抗的射频消融:阻抗系统是检测射频能量传递时组织周围阻抗。当阻抗超过临界值(组织完全脱水)射频能量的传递就停止。因此,利用阻抗系统的好处是能识别组织脱水和变性,从而及时中止治疗。

1.2　射频消融的病理改变

当肿瘤细胞的温度超过70℃,就会发生直接的细胞破坏。在这种高温下,细胞膜的脂质双分子层发生分离,细胞内外的蛋白发生变性,细胞基质和膜组织消失。细胞内容物凝固,胞质浓缩。RF使细胞内液外移至细胞外液,细胞外液移出组织,从而使组织脱水。在最初的几小时可观察到细胞水肿和局限性炎症反应。RF切除术后3～7天,再生的炎性细胞形成的广泛凝固性坏死取代热损伤组织。RF术后60天,坏死区几乎完全吸收,只残留间质,上皮细胞消失^[9]。

1.3　射频消融的临床应用

RF可用来破坏肝脏肿块,还被神经外科医生用来进行肿瘤切除和神经条件反射功能的恢复,而临床上应用RF治疗肾肿瘤还处于初期阶段。大多数关于肾射频消融术的报告都是在行肾部分或根治性肾切除术之前进行。1997年,Zlotta等^[10]报道第1例是在行根治性肾切除术前一周行经皮射频消融治疗位于外周的肾肿瘤。施行该手术引起了肿瘤区肾实质坏死而未损伤相邻肾组织。McGovern等^[11]为1　例肾脏肿瘤但拒绝外科手术的患者成功地施行了射频消融。随后1个月、3个月的影像学检查未发现残余肿瘤存活的证据。Gervais等^[12]报道一组关于射频消融治疗肾肿瘤大样本。他们报道在8例病人身上行经皮射频消融治疗9例肿瘤灶。肿瘤平均大小为3.3cm,其中7例术前穿刺活检证实为RCC。所有手术在静脉麻醉下完成。采用湿性射频消融治疗,使用单一(肿瘤直径<3cm)或多伞状电极(肿瘤直径>3cm)。每次手术时间为12分钟。病人术后行CT或MRI检查进行随访,若损伤区持续增强则重新定位增强区进行治疗。2例出现并发症:1例形成肾周大血肿,1例芬太尼药物过敏。平均随访10.3个月,其中2例肿瘤灶术后虽然发生皱缩但有残留增强区,其余7个肿瘤灶未见增强。在迈阿密大学,17个影像上诊断为肾肿物者,行根治性肾切除手术前,使用湿性电极行RF,应用120W功率,高渗盐水通过中空的单电极输注(14.6%,2ml/min),根据肿瘤大小而不同,持续60~180秒,产生的损伤范围直径为1.5～3.0cm。显微镜下见肿瘤细胞主要为凝固性坏死,周边有出血性坏死带。常见的并发症及处理:①尿外渗:控制电极针插入组织的深度及作用时间;②出血:RF切除软组织时,尽量使用小电极。因为电极尺寸小(0.46～1.7mm)有持续的止血作用。而且电极头沿穿刺通道烧灼组织,撤出穿刺针时可减少出血;③瘤细胞的针道种植。拔针时针道内部分固化可有效预防;④另外,经皮穿刺RF还可有放射性皮炎、皮肤灼伤、肠管损伤等并发症。

1.4　影响射频治疗效果的主要因素有①RF产生器,电极的结构和类型。是单电极(用于肿瘤直径<3cm)或伞状电极(用于肿瘤直径>3cm),干电极或湿电极(湿性电极可明显增加损伤范围);②能量的大小,治疗的持续时间,组织的热传导性有关;③肿瘤的血供:血供差的肾肿瘤效果明显好于血供好的肾肿瘤。因为RF介导的热损伤受血流流量的影响,血流起散热片的作用,消耗了射频热能,降低了局部温度。尽管RF能避免主要的动静脉,但对于血供丰富的肿瘤效果不确定。故一些研究者提出手术时阻断肾蒂造成暂时性的缺血以提高RF消融的效果;④肿瘤的位置:肾外周的肿瘤较肾内部的肿瘤易消融,可能与血供有关;⑤肿瘤的大小:较大的肿瘤效果欠佳。>3cm的肿瘤可采用伞状湿性电极增加疗效。　

2　肾细胞癌的冷冻手术

2.1　冷冻手术的机理

冷凝手术就是利用液氮和液氩作为冷冻剂,作用于冷凝探子尖部(Joule-Thomson效应),而使组织快速制冷,几秒钟内将肿瘤组织冷冻至-145～-190℃,再利用氦气快速升温将冰冻解冻,升温至20～43℃从而使组织产生凝固性坏死。冷冻引起组织坏死的机制是因细胞内结冰产生的细胞核偏位和细胞膜破坏,进而细胞外液结冰,引起细胞坏死,并通过细胞间的桥梁延伸到所有的细胞组织,从而产生组织脱水和破坏血运^[13]。

2.2　冷冻手术的病理改变

采用冷冻疗法切除的组织表现为细胞的不可逆死亡。冷冻消融术后,肉眼观察损伤区,可见冷冻部分因淤血和微细血管周围出血而出现颜色变化,亚致死性损害区域,周围有凝固性坏死迹象。光学显微镜下可见早期凝固性坏死迹象:广泛的血管充血。电子显微镜下可见不可逆性细胞坏死迹象,如细胞膜部分断裂和细胞质空泡化,外膜和线粒体嵴崩解,染色质凝聚和核膜消失及几乎所有肾小球毛细血管血栓形成。冷冻消融术后24小时,光学显微镜下可见中央界限清晰的凝固性坏死区,周围环绕部分坏死区。完全性坏死区特征为丧失细胞边界,缺乏胞

质细胞器,肾小管残骸细胞。部分坏死区包含一些有活力细胞,因此表明此区有细胞不完全坏死。冷冻损伤后,随时间的延长有纤维疤痕生成。没有证据表明肾实质发生慢性炎症和纤维化^[14]。

2.3　冷冻手术的临床应用

开放肾冷冻消融术最初是由Delworth等^[15]报道,用于两个孤立肾肾肿瘤的病人(1例肾细胞癌,1例肾血管平滑肌瘤)的治疗。最近,Rukstalis等[16]报道了对29例局限性肾肿瘤行开放肾冷冻消融术。在<3cm的肿瘤中央放置一个冷冻探针,在>3cm肿瘤放置2～3个冷冻探针。一个热敏组件放置在肿瘤和邻近肾实质之间,冷冻会在热敏组件达到-40℃停止。肿瘤平均为2.2cm大小,术中失血约200ml,平均住院3.4天。1例肾实质裂伤,输血并缝合修复。4例轻微肾裂伤用浸有凝血酶的明胶海绵填塞处理。1例病人治疗后活检仍证实为肾细胞癌,再次行冷冻治疗。其他病人平均随访16个月,影像学证实未见肿瘤复发。Desai等^[14]报道32例行腹腔镜下肾冷冻消融术,术中没有阻断肾蒂。肿瘤平均大小为2.3cm,手术时间为174分钟,出血约66.8ml,平均住院日为1.8天。术后并发症:1例肾周血肿,后自行吸收。Desai等对肾冷冻消融术后监测进行了严密随访并进行了详细记录:在术后1天、3个月、6个月、12个月、24个月分别行钆增强的MRI,6~12个月肿瘤完全消失。31例病人术后6个月在CT指引下行冷冻处组织学检查,30例病人活检阴性,1例病人随访MRI有增大的结节,经皮肾脏活检证实为肾癌。这例病人随后行腹腔镜下肾癌根治术。Uchida等[17]在1996年第一次描述2例转移性肾细胞癌病人行经皮冷冻消融疗法。尽管2例病人在治疗后10个月死亡,但肿瘤缩小且症状改善。最近,Shingleton报道[18]20例病人22个肿瘤灶在MRI指引下行经皮冷冻消融疗法,大部分经后路(n=18),肿瘤平均直径3.2cm。所有病例成功实施手术,平均住院日小于24小时。唯一的并发症是1例穿刺伤口脓肿。随访平均9.2个月,行MRI扫描,6例肿瘤完全消失,13例肿瘤变小,2例未见明显变化,1例病人在随访中影像检查诊为视网膜血管瘤而重新治疗。2例行MRI检查其边缘增强,行活检阴性。Shingleton认为在MRI指引下经皮冷冻疗法比腹腔镜和开放手术创伤更小,经后路定位肿瘤是一个合理的途径。经前路定位肿瘤引起并发症的风险较高。常见的并发症及处理:①肾周围血肿:注意穿刺点的止血;②血栓形成;③尿瘘:根据肿瘤的大小确定冷冻刀的接触面积和深度,术中通过肉眼观察、腹腔镜或超声实时监测冰球进展;④肠道损伤:术中将肾脏从邻近的内脏和输尿管充分游离开,使无意冷冻损伤机率降为最低。

3　总结

由于小肾癌现在诊断率提高且预后较好,对这种病变的处理尚有争论。射频消融治疗具有以下优点:①微创、微痛,损伤小、恢复快,特别适用于年老体弱患者。身体条件差,伴有严重心脏病,糖尿病等疾病不宜手术者亦均可采用;②疗程短、见效快,必要时可分次治疗以求治疗彻底;③可增强免疫功能,抑制残存瘤组织生长,延长患者生命;④安全可靠,无明显出血、血栓等并发症;⑤对孤立肾的肾癌;一侧肾癌已切除,对侧肾有癌转移;双侧肾癌病人更宜采用本治疗。对于射频消融术的初步研究表明,虽然RF术后仍有残存肿瘤细胞的可能,但RF对于小的、周围型肾脏肿瘤的老年患者有临床应用价值,在技术上需进一步修正,并进行严格的随访。肾冷凝消融术现仍处于发展阶段,对孤立肾或只有单个肾有功能的肾癌病人以及单侧肾萎缩、既往对侧肾切除或由良性疾病引起的对侧肾功能不全和双侧同时性肾实质肿瘤患者,肾脏冷凝消融术是一个合理的选择,但远期疗效还需大量临床资料证实。因此,我们还需更深入的探索微创技术治疗小肾癌。

引自  《国外医学泌尿系统分册》